下列严重不良反应在本说明书其它部分另有详细描述：
横纹肌溶解与肌病（见【注意事项】）
肝酶异常（见【注意事项】）

临床不良反应

临床试验实施过程中受试者病情复杂，因此两种不同药物在临床研究中获得的不良反应发生率不能直接进行比较，同时可能不能反映临床实践中不良反应的发生率。

立普妥安慰剂对照临床试验共纳入 16066 名患者（立普妥 n = 8755，安慰剂 n = 7311，年龄从 10 岁到 93 岁，39% 为女性；91% 为高加索白人，3% 为黑人，2% 为亚洲人，4% 为其他人种），中位治疗期为 53 周；在不考虑因果关系的情况下，立普妥组和安慰剂组分别有 9.7% 和 9.5% 患 者因不良反应停药。导致患者停药且立普妥组发生率高于安慰剂组最常见的 5 种不良反应分别 是：肌痛（0.7%），腹泻（0.5%），恶心（0.4%），ALT 升高（0.4%）和肝酶升高（0.4%）。

在不考虑因果关系的情况下，立普妥安慰剂对照试验（n = 8755）中最常见（ ≥ 2%）且发生率高于安慰剂的不良反应依次为：鼻咽炎（8.3%），关节痛 （6.9%），腹泻（6.8%），四肢痛 （6.0%） 和泌尿道感染（5.7%）。

表 1.任何剂量立普妥治疗的患者中发生率 ≥ 2% 且高于安慰剂组的临床不良反应（不考虑因果关系，%）

在安慰剂对照研究中报告的其它不良反应包括：

全身：身体不适，发热；
消化系统：腹部不适，嗳气，胃肠胀气，肝炎，胆汁淤积；
肌肉骨骼系统：骨骼肌痛，肌肉疲劳，颈痛，关节肿胀；
营养和代谢系统：转氨酶升高，肝功能检查异常，血碱性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高血糖；
神经系统：梦魇；
呼吸系统：鼻衄；
皮肤及附属物：荨麻疹；
特殊感觉：视物模糊，耳鸣；
泌尿生殖系统：尿白细胞阳性。

盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究 (ASCOT)Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT)

ASCOT 研究中包括 10305 名参与者（年龄范围 40-80 岁，19% 女性；94.6% 高加索白人，2.6% 非洲人，1.5% 南亚人，1.3% 混合人种或其他人种），分别给予立普妥每日 10 mg (N = 5168) 或者安慰剂 (N = 5137)治疗。在中位值随访 3.3 年期间，立普妥治疗组的安全性和耐受性与安慰剂组是相当的。

阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）

在 CARDS 研究中共入选了 2838 名患有 2 型糖尿病的受试者（年龄范围 39-77 岁，32% 女性；94.3% 高加索白人，2.4% 南亚人，2.3% 加勒比黑人，1.0% 其他人种），他们均接受立普妥每天 10 mg(n = 1428)或安慰剂(n = 1410)治疗，在中位值为 3.9 年的随访期间，治疗组间整体的不良事件或严重不良事件的发生频率无差异，也没有横纹肌溶解的报告。

治疗新目标研究(TNT)

TNT 研究涉及了 10001 名有临床证据的冠心病患者（年龄范围 29-78 岁，19% 女性；94.1% 高加索白人，2.9% 黑人，1.0% 亚洲人，2.0% 其他人种），每日接受立普妥 10 mg(n = 5006)或 80 mg(n = 4995)治疗，在随访中位值年限为 4.9 年期间，与低剂量组相比，高剂量组严重不良事件和因不良事件而中断治疗者较多（高剂量组分别为 92,1.8%；497,9.9%，低剂量组分别为 69,1.4%；404,8.1%）。立普妥 80 mg 治疗组有 62 例(1.3%)发生转氨酶持续升高(在 4-10 天内 2 次超过正常上限 3 倍以上)，而阿托伐他汀 10 mg 组有 9 例(0.2%)。肌酸激酶升高(超过正常上限 10 倍以上)总体较少，但与低剂量阿托伐他汀组相比，高剂量组发生率较高，分别为 6,0.1% 和 13,0.3%。

强化降脂进一步减少临床终点事件研究(IDEAL)

IDEAL 研究涉及了 8888 名患者（年龄范围 26-80 岁，19% 女性；99.3% 高加索白人，0.4% 亚洲人，0.3% 黑人，0.04% 其他人种），每日接受立普妥 80 mg (n = 4439) 或辛伐他汀 20-40 mg (n = 4449) 治疗，在随访中位值年限为 4.8 年期间，两个治疗组不良事件或严重不良事件的总发生率没有差异。

强化降胆固醇治疗预防卒中研究(SPARCL)

SPARCL 研究共纳入 4731 名无冠心病临床证据但近 6 个月内有卒中或短暂性脑缺血发作(TIA) 病史的受试者（年龄 21-92 岁，40% 女性；93.3% 高加索白人，3.0% 黑人，0.6% 亚洲人，3.1% 其 他人种），接受立普妥 80 mg（N = 2365）或安慰剂（N = 2366）治疗，随访中位值年限为 4.9 年。 阿托伐他汀组患者转氨酶持续升高（在 4-10 天内 2 次超过正常上限 3 倍以上）发生率（0.9%） 高于安慰剂组（0.1%）。肌酸激酶升高（超过正常值上限 10 倍以上）很罕见，但阿托伐他汀组 发生率（0.1%）高于安慰剂组（0.0%）。糖尿病作为不良反应在阿托伐他汀组和安慰剂组 各有 144 名（6.1%）和 89 名（3.8%）例报告（见【注意事项】）。

事后分析显示，与安慰剂组相比，立普妥 80 mg 组患者缺血性卒中发生率降低（218/2365 [9.2%]vs.274/2366 [11.6%]），出血性卒中发生率升高（55/2365 [2.3%] vs.33/2366 [1.4%]）。立普妥组和安慰剂组致死性出血性卒中发生率相似，分别为 17 人和 18 人。阿托伐他汀组非致死性出血性卒 中发生率显著高于安慰剂组，分别为 38 人和 16 人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究过程中导致出血性卒中发病风险增加（立普妥组 7 人[16%] vs. 安慰剂组 2 人[4%]）。

全因死亡率两组间无显著差异：立普妥每日 80 mg 组 216 人（9.1%），安慰剂组 211 人（8.9%）。 立普妥 80 mg 组心血管死亡患者比例（3.3%）数值上低于安慰剂组（4.1%）。80 mg 组非心血管死亡患者比例（5.0%）数值上高于安慰剂组（4.0%）。

上市后报告

以下不良反应来自立普妥批准上市应用后的报告。因为上市后不良反应报告为患者主动报告，并且不确定实际用药人群数量，因此无法计算这些不良反应的确切发生率，同时这些不良反应与药物之间的因果关系也无法确定。

在不考虑因果关系的情况下，立普妥上市后未在上述列出的相关不良反应包括：过敏反应，血管神经性水肿，大疱疹(包括多形性红斑，Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解)，横纹肌溶解，疲劳感，肌腱断裂，致死性或非致死性肝功能衰竭，头晕，抑郁，外周神经病变及胰腺炎。

偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病的报告（见【注意事项】）。

上市后有与他汀使用相关的认知功能障碍（例如，记忆力减退、健忘、失忆、记忆障碍、意识模糊）的罕见报告。所有他汀均有发生认知功能问题的报道。报道的案例通常不严重，并且停用他汀类药物可以恢复，症状发生的时间（1 天至数年）和症状消退的时间（平均为 3 周）不等。

儿童患者(年龄 10-17 岁)

1. 骨骼肌

   立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。

   与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病（肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶 CPK 超过正常值上限 10 倍以上）。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或 CYP3A4 强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑和 HIV 蛋白酶抑制剂）联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。

   偶有使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病（IMNM）（一种自身免疫性肌病）的报告。IMNM 的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高（停用他汀后症状仍然存在）；肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病；应用免疫抑制剂后改善。

   对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热时或者肌肉体征和症状在停用立普妥后仍存在时。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断立普妥治疗。

   在这类药物治疗期间如果同时应用环孢霉素 A、纤维酸衍生物（贝特类药物）、红霉素、克拉霉素、秋水仙碱、丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦、HIV 蛋白酶抑制剂联合应用（包括沙奎那韦 + 利托那韦、洛匹那韦 + 利托那韦、替拉那韦 + 利托那韦、地瑞那韦 + 利托那韦、福沙那韦、福沙那韦 + 利托那韦）、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。医生在考虑联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物（贝特类药物）、红霉素、克拉霉素、沙奎那韦 + 利托那韦、洛匹那韦 + 利托那韦、地瑞那韦 + 利托那韦、福沙那韦、福沙那韦 + 利托那韦、咪唑类抗真菌药或调脂剂量的烟酸治疗时，应仔细权衡潜在的利益和风险，并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。当阿托伐他汀与前面提到的药物(见【药物相互作用】)同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量。在这种情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定，但这样的监测不能确保可以预防严重肌病的发生。

   推荐处方用量及相互作用药物总结见表 2 所示（详见【用法用量】、【药物相互作用】、【药理毒理】）。

   

   阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时，有案例报道发生了包括横纹肌溶解在内的肌病，当联合应用阿托伐他汀和秋水仙碱时应谨慎（见【药物相互作用】）。

   任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素(如，严重急性感染，低血压，大的外科手术，创伤，严重代谢、内分泌和电解质紊乱，未控制的癫痫发作)易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中断立普妥治疗。

2. 肝功能异常

   同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受立普妥治疗的患者有 0.7% 出现血清转氨酶持续升高（2 次或 2 次以上超过正常值上限 3 倍）。用药剂量为 10、20、40 和 80 mg 的患者转氨酶异常的发生率分别为 0.2%、0.2%、0.6% 和 2.3%。

   临床试验中服用立普妥的患者观察到以下结果。1 例患者出现黄疸，其它患者肝功能检查（LFT）指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低用药剂量、药物中断或停止用药后，转氨酶水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30 例肝功能检查指标持续升高的患者 18 例在降低立普妥用药剂量的情况下继续治疗。

   在开始立普妥治疗前，推荐进行肝酶检测，并此后根据临床指针重复检测。在接受他汀类药物治疗（包括阿托伐他汀）患者的上市后报告中，罕见发生致死性或非致死性肝功能衰竭。在使用立普妥治疗的过程中，如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。如果没有发现其他可能的病因，不要重新开始立普妥治疗。

   立普妥应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的转氨酶持续升高禁用本品（详见【禁忌】）。

3. 内分泌功能

   有报道显示，HMG-CoA 还原酶抑制剂（包括立普妥）的使用与 HbAlc 和空腹血清葡萄糖水平升高有关。然而他汀类药物降低血管事件的获益超出高血糖的风险。

   他汀类药物能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和（或）性腺类固醇物质的合成。临床研究表明，立普妥不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体一性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑，安体舒通和西咪替丁合用时应谨慎使用。

4. 中枢神经系统毒性

   在一只给予阿托伐他汀 120 mg/kg/日 3 个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌性犬阿托伐他汀 280 mg/kg/日 11 周后，在濒死状态处死，也发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体重 120 mg 的剂量如按人类最大给药量每日 80 mg 计算，则其全身暴露约为人血浆曲线下面积(AUC, 0-24 小时)的 16 倍。在一项为期 2 年的研究中，观察到 2 只雄性犬(一只给药为 10 mg/kg/ 日，另一只为 120 mg/kg/日)各出现一次强直性惊厥。在长期给药 2 年，剂量最大达 400 mg/kg/日的小鼠和剂量达 100 mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量每日 80 mg 计算，这些给药量是人体曲线下面积(0-24)的 6-11 倍(小鼠)和 8-16 倍(大鼠)。

   在给予其它他汀类药物时，观察到犬中枢神经系统血管损害, 特征为血管周围的出血, 水肿和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中，化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量 30 倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性(视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性)。

5. 在近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用

   SPARCL 研究（强化降胆固醇治疗预防卒中研究）共纳入 4731 名近 6 个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者，接受立普妥 80 mg 或安慰剂治疗。该研究事后分析显示，立普妥 80 mg 组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组（分别为 55 人[2.3%]和 33 人[1.4%]； HR = 1.68；95% CI：1.09-2.59；p = 0.0168），两组患者致死性出血性卒中发生率相似（阿托伐他汀和安慰剂组分别为 17 人和 18 人），阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率(38 人，1.6%）高于安慰剂组（16 人，0.7%）。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些基线特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有关（见【不良反应】）。

在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如：纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或 CYP3A4 强抑制剂（如克拉霉素、HIV 蛋白酶抑制剂及伊曲康唑）(见【注意事项】，“骨骼肌”和【药理毒理】)。

1. CYP 3A4 强抑制剂：立普妥通过细胞色素 P450 3A4 代谢。立普妥与 CYP 3A4 强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物相互作用的程度和作用增强取决于不同产品对 CYP 3A4 的影响程度。

   克拉霉素：与立普妥单独用药比较，立普妥 80 mg 与克拉霉素（500 mg，每日二次）联合用药时阿托伐他汀 AUC 显著增加（见【药理毒理】）。因此应用克拉霉素的患者，立普妥用量 ＞ 20 mg 时应谨慎使用（见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】）。

   与蛋白酶抑制剂合用：与立普妥单独用药比较，立普妥与数个 HIV 蛋白酶抑制剂组合联合用药以及与丙型肝炎蛋白酶抑制剂（特拉匹韦）联合用药时，阿托伐他汀 AUC 显著增加（见【药理毒理】）。因此，对于使用 HIV 蛋自酶抑制剂普拉那韦 + 利托那韦、或丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦的患者，应避免联合应用立普妥。对于使用 HIV 蛋白酶抑制剂洛匹那韦 + 利托那韦治疗的患者，应谨慎使用立普妥，并应使用最低必要剂量。对于使用 HIV 蛋白酶抑制剂沙奎那韦 + 利托那韦、地瑞那韦 + 利托那韦、福沙那韦、或福沙那韦 + 利托那韦治疗的患者，立普妥的使用剂量不应超过 20 mg,并在使用时应谨慎。（见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】）。对于服用 HIV 蛋白酶抑制剂或丙肝蛋白酶抑制剂的患者，立普妥的使用剂量不应超过 40 mg，并建议进行密切的临床监测。

   伊曲康唑：立普妥 40 mg 与伊曲康唑 200 mg 联合用药时阿托伐他汀 AUC 显著增加(见【药理毒理】)。因此应用伊曲康唑的患者，立普妥用量 ＞ 20 mg 时应谨慎使用

作用机制

立普妥是 HMG-CoA 还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA 的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研宄显示，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白 B(apo B)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升髙则与心血管疾病风险的降低相关。

在动物模型中，立普妥通过抑制肝脏内 HMG-CoA 还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的 LDL 受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢；立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。立普妥可以降低某些纯合子型家族性髙胆固醇血症（FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。

立普妥降低纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白 B 水平。立普妥也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 A-1 水平有所升高。立普妥降低单纯高甘油三脂血症患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白 B，甘油三脂，和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平，立普妥可降低β脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。

药效学