屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)

3mg:0.02mg*28片

Bayer Weimar GmbH und Co.KG

女性口服避孕。 中度寻常痤疮，适用于≥14岁、没有口服避孕药已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希望使用口服避孕药作为避孕措施时才能使用本品治疗痤疮。

24片含有激素的浅粉色薄膜包衣片：每片含有0.02mg炔雌醇(以β-环糊精包合物形式存在)和3mg屈螺酮。 4片不含激素的白色薄膜包衣片。

给药途径。 口服。 给药方案。 如何服用本品。 每天同一时间口服一片。如果漏服或服用不正确，失败率会升高。 为了实现最大的避孕效果，必须按照说明书包装指定的顺序正确服用本品。如果漏服，应在想起时尽快补服一片。 如何开始服用本品。 告知患者在月经来潮的第1天开始服用本品。 在使用本品的第一个周期，告知患者每日服用一片浅粉红色药片，从月经周期的第1天开始(第1天指的是月经的第1天)。应每日服用1片浅粉红色药片，连续服用24天，随后在第25～28天每日服用1片白色无活性片。必须按照包装所标明的顺序，每天约在同一时间用少量液体送服，最好在晚餐或睡前服用。服用本品不需要考虑是否进食。如果首次服用本品晚于月经周期的第1天，只有在前7天的连续给药后，才能认为本品是有效的避孕方法。应告知患者前7天中使用非激素避孕措施作为备用方法。应考虑服用药物前的排卵和受孕可能。 患者应在与首次给药那一周的同一天开始服用本品的下一盒药以及以后的药物，并遵循相同的方案。应在口服最后1片白色药片后第2天开始服用浅粉红色片，无论月经周期是否已开始或仍在月经中。在任何时间，如果后续本品治疗周期的开始时间晚于最后1片白色片给药后第2天，患者应使用其它避孕措施，直到已连续服用了7天的浅粉红色药片。 ·从不同的避孕药片换用本品。 在从其它避孕药片换用本品时，应在新的一盒既往口服避孕药预期开始的那一天开始本品。 ·从避孕药片之外的其它方法换用本品。 如果从透皮贴剂或阴道环换用本品，应在下次预期使用透皮贴剂或阴道环的时间开始本品。如果从注射剂换用本品，应在下一次预期注射的时间开始本品。如果从宫内节育装置或植入剂换用本品，应在取出日开始本品。 通常会在服用最后一片浅粉色片3天内发生撤退性出血。如果在服用本品过程中发生点滴或突破性出血，告知患者按照上面描述的方案继续服用本品。应告知患者这种出血通常是一过性的，没有意义；但是，要告知患者，如果出血时间延长，应咨询医生。 尽管根据说明书服用本品发生妊娠的可能性低，但是，如果没有发生撤退性出血，应考虑妊娠可能。如果患者没有遵守规定的给药方案(漏服1片或多片活性片或开始时间晚于应该开始的时间)，在首次未发生月经时，要考虑妊娠可能，并采取适当的诊断措施。如果患者遵守了规定的方案，但连续两次没有发生月经，应排除妊娠。如果证实妊娠，终止本品给药。 随活性浅粉色片的漏服数量增加，妊娠风险增加。如果在漏服后发生了突破性出血，通常是一过性的，不会发生重要后果。如果患者漏服1片或多片白色片，只要她在适当的时间开始新的浅粉色片给药周期，仍能够预防妊娠。 对于没有哺乳的产后妇女或在妊娠三个月后流产的妇女，开始服用本品的时间不要早于产后4周，因为这会升高血栓栓塞风险。如果患者在产后开始了本品并且月经尚未开始，应评估可能的妊娠，并告知患者使用其它的避孕措施直到已连续服用了7天的本品。 漏服药片的管理。 若漏服1片浅粉色药片： 1.在想起来时尽快服用漏服的药片。下一片药物应在常规时间服用。这意味着在一天可能服用两片药物。 2.若您漏服浅粉色药片小于24小时，避孕效果不会降低。如果发生了性行为，不需采用额外的避孕措施。 若在第1周或第2周连续漏服2片浅粉色药片： 1.在想起来当天服用2片，并在第二天再服用2片。 2.然后每天服用1片直至服完该包装所有剩余的药片。 3.若在重新开始服药后7天内发生性行为，可能怀孕。必须使用额外的避孕措施(如避孕套和杀精子药)，作为那7天的备份。 若在第3周或第4周连续漏服2片浅粉色药片： 1.扔掉该包装剩余的药片并在当天开始新的包装。 2.若在重新开始服药后7天内发生性行为，可能怀孕。必须使用额外的避孕措施(如避孕套和杀精子药)，作为那7天的备份。 3.本月您可能没有月经，但这是预料到的结果。但是，若您连续2个月没有来月经，联系医生，您有可能怀孕。 在任何一周，若连续漏服3片或更多的浅粉色片剂： 1.扔掉该片剂包装剩余的药片并在当天开始新的包装。 2.若在重新开始服药后7天内发生性行为，可能怀孕。必须使用额外的避孕措施(如避孕套和杀精子药)，作为那7天的备份。 3.若您没来月经，联系医生，您有可能怀孕。 若在第4周，漏服4片白片中的任何一片： 扔掉漏服的药片。 继续每天服药1片直至服完该包装所有剩余的药片。 不需额外的避孕措施。 最后，若您仍不确定漏服如何处理： 任何时候发生性行为时都使用额外的避孕措施(如避孕套和杀精子药)。 联系医生并继续每天服用1片浅粉色药片直到医生指导采取其他的处理方法。 对发生胃肠道紊乱者的建议。 如果发生重度胃肠道紊乱，则吸收可能不完全，应采取额外的避孕措施。 如果服用活性药物后3－4小时内发生呕吐，可以按照漏服药进行处理。若妇女不想改变正常的服药计划，则需要从另一盒中取出药物补服。 如何改变或延迟月经周期。 如需延迟一个周期，妇女应继续服用另外一盒本品，而不服用不含激素的白色薄膜包衣片。周期可随着服药者的意愿延迟，直至服完第二盒的浅粉色薄膜包衣片。延迟期间，妇女可能会出现突破性出血或点滴出血。在服用完不含激素的白色药片阶段后再恢复本品的正常服用。 妇女若要将目前的月经期移至当周的另一天，可建议她根据自身意愿，缩短接下来的不含激素白色药片的服药期。间隔期越短，在服用第二盒药物时出现突破性出血和点滴出血，而非撤退性出血的风险就越高(正如延迟一个周期时一样)。 关于特殊人群的附加信息。 肝功能损伤患者。 肝病患者禁忌使用本品[见【禁忌】和【注意事项】]。在中度肝功能损害女性中，屈螺酮的平均暴露量大约是肝功能正常女性暴露量的3倍。尚未在重度肝功能损害女性中对本品进行研究。 肾功能损伤患者。 肾功能损害患者禁忌使用本品[见【禁忌】和【注意事项】]。 肌酸酐清除率(CLcr)50-79mL/min的受试者与CLcr≥80mL/min对照组受试者的血清屈螺酮水平相似。在肌酸酐清除率(CLcr)30-49mL/min的受试者中，血清屈螺酮浓度比对照组平均高37%。此外，在血清钾处于参考范围上限的肾功能损害受试者、以及伴随使用保钾利尿剂的女性中，有发生高钾血症的可能[见【药代动力学】]。 人种。 日本妇女与高加索妇女相比，在屈螺酮或炔雌醇的药代动力学方面没有观察到具有临床意义的差异[见【药代动力学】]。

在说明书的【注意事项】处讨论使用COCs时发生的下列严重不良反应： •心血管事件和卒中。 •血管事件。 •肝病。 COC使用者报告的常见不良反应： •不规则子宫出血。 •恶心。 •乳房触痛。 •头痛。 国外研究： 1.国际临床试验经验。 因为临床试验是在不同的条件下开展的，一项药物临床试验中观察到的不良反应率可能不能与其它药物临床试验中的发生率进行直接比较，也可能不能反映临床实践中观察到的发生率。 避孕和痤疮临床试验。 所提供的数据体现的是良好对照的避孕试验(N=1,056)和中度寻常痤疮治疗试验(N=536)中得出的本品的使用经验。 关于避孕适应症，已开展了一项3期、多中心、多国家、开放试验，在1,027例17-36岁服用了至少一次本品的女性中评估了长达1年的安全性和有效性。第2项3期试验是单中心、开放、活性对照试验，在29例18-35岁女性中评估了本品在7个28-天周期中对碳水化合物代谢、脂质和凝血功能的影响。关于痤疮适应症，开展了2项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，在试验中的536例接受了至少一次本品给药的14-45岁中度寻常痤疮女性中，评估了长达6个周期的安全性和有效性。 2种适应症之间的不良反应有重叠，根据汇总的数据集报告了发生率。最常见的不良反应(≥2%使用者)包括：头痛/偏头痛(6.7%)、月经不规律(包括阴道出血[主要是点滴出血]和子宫不规则出血(4.7%)、恶心/呕吐(4.2%)、乳房疼痛/触痛(4%)和情绪变化(情绪波动、抑郁、抑郁情绪和情感不稳定)(2.2%)。 导致中止试验的不良反应(≥1%)。 避孕临床试验。 在1,056例女性中，6.6%因不良反应而中止试验；导致中止试验的最常见不良反应是头痛/偏头痛(1.6%)和恶心/呕吐(1.0%)。 痤疮临床试验。 在536例女性中，5.4%因不良反应而中止试验；导致中止试验的最常见不良反应是月经不规律(包括月经过多、子宫不规则出血和阴道出血)(2.2%)。 严重不良反应： 避孕临床试验：偏头痛和宫颈非典型增生。 痤疮临床试验：临床试验中未报告严重不良反应。 2.国际上市后经验。 在批准后的本品的使用中，已确定出了下列不良反应。因为这些不良反应是来自数量不明确的人群的自发报告，所以往往不能可信地估计不良反应的发生率，或者确定与药物使用的因果关系。 将不良反应根据系统器官类别进行了分组，并按发生率排序。 血管病症：静脉和动脉血栓栓塞事件(包括肺栓塞、深静脉血栓、脑血栓形成、视网膜血管血栓、心肌梗死和卒中)、高血压(包括高血压危象) 肝胆病症：胆囊疾病、肝功能障碍、肝脏肿瘤。 免疫系统病症：超敏反应(包括过敏反应)。 代谢和营养病症：高钾血症、高甘油三酯血症、葡萄糖耐量改变或影响外周性胰岛素抵抗(包括糖尿病)。 皮肤和皮下组织病症：黄褐斑、血管性水肿、结节性红斑、多形性红斑。 胃肠道病症：炎性肠病。 肌肉骨骼和结缔组织病症：系统性红斑狼疮。 国内研究： 避孕临床试验。 与本品相关的最常见不良事件为恶心(3.4%)、血甘油三酯升高(1.3%)、乳房触痛、头晕和阴道出血(各1.2%)。研究中无死亡事件，严重不良事件均与研究药物无关。 痤疮临床试验。 与研究药物相关的主要不良事件为月经过多(8.0%)、子宫不规则出血(8.0%)、腹痛(2.3%)和乳房疼痛(1.1%)。未出现死亡或严重不良事件。

1.血栓栓塞疾病和其它血管问题。 如果发生了动脉或静脉血栓(VTE)事件，停止服用本品。 基于目前已上市的含屈螺酮与0.03mg炔雌醇复方口服避孕药(即优思明)的信息，与含孕激素左炔诺孕酮或者其他孕激素的复方口服避孕药相比较，含屈螺酮的复方口服避孕药导致静脉血栓栓塞(VTE)的风险可能会更高。比较静脉血栓栓塞风险的流行病学研究报告，风险范围从没有增加至3倍的增加。一名复方口服避孕药初次使用者或从不含屈螺酮的避孕药转换用药的妇女在开始使用本品之前，应从其静脉血栓栓塞风险的角度考虑含屈螺酮的复方口服避孕药的风险与获益。静脉血栓栓塞的已知风险因素包括吸烟、肥胖和静脉血栓栓塞的家族史以及禁止使用复方口服避孕药的其他因素[见【禁忌】]。 许多研究比较了优思明使用者的静脉血栓栓塞风险与其他复方口服避孕药(包括含左炔诺孕酮的复方口服避孕药)的风险。表1概述了监管机构要求或申办的研究。 表1：优思明当前使用者与含其他孕激素口服避孕药使用者比较静脉血栓栓塞风险的估算值(风险比)。 a)“新使用者”-过去至少6个月未使用复方激素避孕药。 b)包括含以下孕激素的低剂量复方口服避孕药：诺孕酯、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、甲基炔诺酮、甲羟孕酮或双醋炔诺醇。 c)包括含以下孕激素的低剂量复方口服避孕药：左炔诺孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、醋酸氯地孕酮、孕二烯酮、醋酸环丙孕酮、诺孕酯或炔诺酮。 d)包括含以下孕激素的低剂量复方口服避孕药：诺孕酯、炔诺酮或左炔诺孕酮。 除了这些“监管机构要求或申办的研究”外，还实施了各种其他研究。总之，有两项前瞻性队列研究(见表1)：美国上市后安全性研究Ingenix[Seeger 2007]、欧洲上市后安全性研究EURAS(欧洲主动监测研究)[Dinger 2007]。一项EURAS研究的扩展研究，长期主动监测研究(LASS)，没有另外招募受试者，但继续对静脉血栓栓塞风险进行评价。有三项回顾性队列研究：包括由FDA赞助的美国研究(见表1)和两项来自丹麦的研究[Lidegaard 2009，Lidegaard 2011]。有两项病例对照研究：荷兰的MEGA研究分析[van Hylckama Vlieg 2009]和德国病例对照研究[Dinger 2010]。有两项评价非致命性特发性静脉血栓栓塞风险的巢式病例对照研究：PharMetrics研究[Jick 2011]和GPRD研究[Parkin 2011]。所有这些研究的结果可见图1。 图1：使用优思明与含左炔诺孕酮的复方口服避孕药相比较的静脉血栓栓塞风险(校正风险#)。 以对数标度表示风险比；风险比＜1表示DRSP的静脉血栓栓塞的风险较低，＞1表示DRSP的静脉血栓栓塞风险升高。 * 对照药“其他复方口服避孕药”，包括含左炔诺孕酮的复方口服避孕药。 † LASS是EURAS研究的一项扩展研究。 # 某些校正因素以上标字母表示：a)目前为重度吸烟者，b)高血压，c)肥胖，d)家族史，e)年龄，f)BMI，g)使用持续时间，h)静脉血栓栓塞病史，i)入选的时间周期，j)年份，k)教育程度，l)使用时间，m)产次，n)慢性病，o)合并用药，p)吸烟，q)暴露持续时间，r)地点 (参考文献：Ingenix[Seeger 2007]，EURAS(欧洲主动监测研究)[Dinger 2007]，LASS(长期主动监测研究)[Dinger，未发表文献]，FDA赞助的研究[Sidney 2011]，丹麦研究[Lidegaard 2009]，丹麦再分析研究[Lidegaard 2011]，MEGA研究[van Hylckama Vlieg 2009]，德国病例对照研究[Dinger 2010]，PharMetrics[Jick 2011]，GPRD研究[Parkin 2011])。 虽然激素避孕药使用者与非激素避孕药使用者相比静脉血栓栓塞的绝对发生率增加，但在怀孕期间的VTE发生率更高，尤其在产后阶段(见图2)。在使用COCs的女性中，静脉血栓栓塞风险估计为3～9例/10,000女性-年。VTE的风险在使用第1年中最高。根据一项大型的、不同COCs的、前瞻性、安全性队列试验的数据显示，与非COC使用者相比，风险升高幅度在COC使用的前6个月中最大。该安全性试验的数据表明，在最初开始COC或重新开始(≥4周的未服药间隔)同一或不同COC后，VTE风险最大。 在中止COC使用后，口服避孕药所致的血栓栓塞疾病风险逐渐消失。 图2给出了未怀孕且未使用口服避孕药的妇女、使用口服避孕药的妇女、孕妇以及产后妇女发生静脉血栓栓塞的风险。全面评价发生静脉血栓栓塞的风险：如果对10,000名未怀孕且未使用口服避孕药的妇女随访一年，则将有1至5名妇女发生静脉血栓栓塞。 图2：发生静脉血栓栓塞的可能性。 * 怀孕数据是基于在参考研究中实际怀孕的持续时间。根据怀孕持续时间9个月的模型假设，发生率为7至27/10,000妇女年。 如果可行，在重大手术或其它已知有血栓栓塞风险升高的其它手术前至少4周以及术后2周，停用本品。 在不哺乳的女性中，服用本品不要早于分娩后4周。在产后第3周之后，产后血栓栓塞疾病的风险下降，而在产后第3周之后，排卵风险升高。 使用COCs还升高动脉血栓风险，如卒中和心肌梗死，尤其是在具有这些事件的其它风险因素的女性中。 已发现COCs可以升高脑血管事件(血栓性和出血性卒中)的相对和绝对风险，不过，总体上，该风险在年龄较大(＞35岁)、并且吸烟的高血压女性中最高。在合并其它基础风险因素女性中，COCs也可以增加卒中风险。 在有心血管疾病风险因素的女性中，必须慎用口服避孕药。 如果有无法解释的视力下降、眼球突出、复视、视神经乳头水肿或视网膜血管病变，停用本品。并立即对视网膜静脉血栓形成进行评估。[见【不良反应】]。 2.高钾血症。 本品含有3mg孕激素屈螺酮，它具有抗盐皮质激素活性，可能在高风险患者中有导致高钾血症的可能，这一作用与25mg螺内酯相似。在有促发高钾血症情况(即肾功能损害、肝功能障碍和肾上腺功能减退)的患者中，不应使用本品。对于因慢性疾病而每天接受有可能升高血钾浓度药物的长期治疗的女性，在第1个治疗周期中应监测血清钾浓度。可能升高血钾浓度的药物包括ACE抑制剂(血管紧张素转换酶抑制剂)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、保钾利尿剂、钾增补剂、肝素、醛固酮拮抗剂和NSAIDS(非甾体类抗炎药)。在长期伴随使用强效CYP3A4抑制剂的高风险患者中，应考虑对血清钾浓度进行监测。强效CYP3A4抑制剂包括唑类抗真菌药(例如，酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、HIV/HCV蛋白酶抑制剂(例如，茚地那韦、波普瑞韦)和克拉霉素。[见【药代动力学】]。 3.乳腺和生殖器官癌。 当前有或曾经有乳腺癌的女性不应使用本品，因为乳腺癌是激素敏感性肿瘤。 有大量证据表明，COCs并不升高乳腺癌的发生率。尽管过去的某些研究提示，COCs可能升高乳腺癌的发生率，但是，近期的多项研究并没有确认这些发现。 一些试验表明，COCs伴宫颈癌或上皮内瘤样变风险升高。但是，关于这些发现与性行为和其它因素差异的相关程度仍存在争议。 4.肝病。 如果发生黄疸应停用本品。类固醇激素在肝功能损害患者中的代谢很慢。如果有急性或慢性肝功能障碍，可能需要中止COC，直到肝功能标志物恢复到正常并排除与COC的相关性之后。 COC使用可伴发肝脏腺瘤。可归因风险的估计值为3.3例/100,000COC使用者。肝脏腺瘤破裂可因腹腔内出血而导致死亡。 研究表明，在长期(＞8年)COC使用者中，发生肝细胞癌的风险升高。但是，在COC使用者中，可归因风险的肝癌低于1例/100万使用者。 在有妊娠相关胆汁淤积病史的女性中，可能会发生口服避孕药相关性胆汁淤积。有COC相关胆汁淤积史的女性在后来使用COC时可能再次发生胆汁淤积。 5.高血压。 在高血压充分控制的女性中，如果血压显著升高，应监测血压和停用本品。如果血压未充分控制或高血压并伴发血管疾病的女性不应使用COCs。 在服用COCs的女性中，曾经报告有血压升高，血压升高更可能发生在年龄较大并且长期使用的女性中，高血压的发生率随孕酮浓度升高而升高。 6.胆囊疾病。 研究表明，COC使用者发生胆囊疾病的相对风险有小幅度升高。 7.碳水化合物和脂质代谢影响。 在服用本品的糖尿病前期女性和糖尿病女性中应密切监测。COCs可能会剂量依赖性地降低葡萄糖耐量。 在血脂异常未控制的女性中，应考虑其它避孕措施。在COCs使用中，少数女性会发生血脂的不利变化。 在有高甘油三酯血症或有该家族史的女性中，使用COCs时的胰腺炎风险可能会升高。 8.头痛。 如果服用本品的女性发生了反复性、持续性或严重头痛，应评估原因，如果需要应停用。 在COC使用中，可能会因偏头痛发生频度或严重程度升高(这可能是心血管事件的前驱症状)而立即停用COC。 9.不规则出血。 在服用COCs的患者中，可能会发生非预期的(突破性或经间期)出血和点滴出血，尤其是在前3个月使用中。如果出血持续或在既往的规律周期后发生，应查找原因如妊娠或恶性肿瘤。如果排除了疾病和妊娠，随时间延长或换用不同COC后，不规则出血可消退。 在2项有关本品的国外避孕临床试验中，根据患者日记，8%～25%女性在每28天周期中发生了非预期出血。在1,056例受试者中，总计12例受试者(1.1%)因月经紊乱而中止试验，包括月经间期出血、月经过多和子宫出血。 使用本品的女性可能不发生撤退性出血，即使她们没有妊娠。根据长达13个周期的避孕试验中的受试者日记，6%～10%的女性出现没有撤退性出血的月经周期。一些妇女可能会在服药后发生闭经或月经量少，尤其是原先存在这些情况时。 如果没有发生撤退性出血，考虑妊娠可能。如果患者没有遵循给药方案(漏服≥1片活性片或晚于计划1天开始服药)，在首次月经没有来临时考虑妊娠可能，并采用适当的诊断措施。如果患者遵循给药方案，并且连续2次月经周期没有来临，应排除妊娠。 10.妊娠前或早孕中使用COC。 大量的流行病学研究表明，在妊娠前使用口服避孕药的女性中，出生缺陷风险没有升高。研究发现孕早期意外服用COC的病例中，没有发现致畸影响，尤其是所关注的心脏异常和短肢缺陷。 不应将口服避孕药进行撤退性出血作为妊娠试验[见【孕妇及哺乳期妇女用药】]。 11.抑郁。 应对有抑郁病史的女性进行密切观察，如果抑郁复发并且达到严重程度应停用本品。 12.对实验室检查结果的影响。 使用COCs可能会改变一些实验室检查结果，如凝血因子、血脂、葡萄糖耐量和结合蛋白。接受甲状腺素替代治疗的女性可能需要增加甲状腺素的剂量，因为在使用COCs时甲状腺结合球蛋白的血清浓度升高[见【药物相互作用】]。屈螺酮可因其轻度抗盐皮质激素活性而升高血浆肾素活性和血浆醛固酮活性。 13.监测。 服用COCs的女性应每年到卫生服务机构检查血压和其它适用的检查。 14.其它情况。 在有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能会诱发或加重血管性水肿症状。可能会偶尔发生黄褐斑，尤其是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的妇女，服用COCs期间应避免暴露在阳光下或紫外线辐射。

已知有下列情况的妇女不能使用本品： •肾功能损害。 •肾上腺功能减退。 •动脉或静脉血栓栓塞疾病风险升高者。包括已知有下列情况的妇女： 吸烟并且大于35岁。 现在或过去有深静脉血栓或肺栓塞。 脑血管疾病。 冠心病。 血栓形成性心脏瓣膜病或血栓形成性心脏节律疾病(例如亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜疾病或心房纤颤)。 遗传性或获得性高凝疾病。 未控制的高血压。 糖尿病伴血管疾病。 伴局灶性神经症状的头痛；或伴有或不伴有先兆的偏头痛，并且年龄超过35岁。 •未诊断的异常子宫出血。 •现在或既往有乳腺癌或其它雌激素或孕激素敏感的癌症。 •肝脏良、恶性肿瘤或肝脏疾病。 •妊娠，因为在妊娠中没有理由使用COCs复方。 •对本品活性成份或其任何赋形剂过敏